Regina incontrastata delle grandi berline, quella attuale, entrata in produzione nel 2016, è la quinta generazione della Classe E. La gamma è pressoché infinita, tanto a livello di motorizzazioni (benzina, diesel, ibrido a 4, 6, 8 cilindri) quanto in materia di allestimenti di carrozzerie: berlina, break, coupé, cabriolet e all-terrain. Centinaia le combinazioni possibili e diversi i livelli di finitura. Un restyling è stato compiuto nel marzo del 2020 sulla quattro porte, sulla break e sulla all-terrain, e nel giugno 2020 sul coupé e cabriolet. Con quest'ultima trasformazione estetica, la classe E viene a perdere i quattro fari anteriori per un frontale inedito, ispirato a quello della classe A e della CLS. Fra i motori principali, il 200 benzina da 184 cavalli, i 220d e 350d rispettivamente da 194 e 258 cavalli e il 350e ibrido da 286 cavalli.