Lo studio che condusse al progetto della 450S risale al 1954 ma il primo esemplare della vettura fu pronto solo nel giugno del 1956. La nuova sport era equipaggiata con un motore V8 a 90° da 4,5 litri, con almeno 400 cavalli a 7200 giri. Il successo di maggior spicco della 450S fu quello alla 12 Ore di Sebring del 1957 con Behra e Moss, nell’anno in cui la Maserati vinse il Mondiale Sport. Nel 1958 i regolamenti limitarono a 3000cc la cilindrata ma alcune 450S continuarono a essere impiegate in gare americane per diversi anni. Furono 11 gli esemplari di 450S costruiti.